利尿剂抵抗的可能原因 1。利钠反应减弱或消失: 多因长期使用利尿剂导致容量降低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。 2。低钠血症: 心衰患者多因长期利尿，或饮水过多导致低钠血症，可引起远曲小管钠盐转运减弱或继发性高醛固酮血症，后者可出现明显的钠潴留症状。因此低钠血症的患者通常伴有利尿剂抵抗。 3。低蛋白血症: 随着病情进展，心衰患者常同时出现肝脏的缺血性和淤血性损害，进而引起肝脏合成蛋白的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸收或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足。而襻利尿剂在体内需同白蛋白结合才能发挥生物学作用。因此，心衰患者发生低蛋白血症时即便给予足量利尿剂，其利尿效果也会减弱。 4。利尿后钠潴留或'反跳(rebound)': 当肾小管液中襻利尿剂药物浓度低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留或'反跳'。襻利尿剂给药的次数不合适可能导致大量利尿后的钠潴留，尤其未限制饮食中钠摄入的患者更常见。如果患者钠摄入量高，利尿后钠潴留作用就抵消了襻利尿剂利尿作用，从而导致利尿剂抵抗。 5。肾功能受损: 襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制––管球反馈，导致肾功能下降。肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，最终导致排钠量减少。 6。非甾体类抗炎药: 前列腺素具有扩张肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用。患者常因为基础心脏病需服用非甾体类抗炎药如阿司匹林，而其可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，降低利尿剂在肾小管中的浓度，进而抑制利尿效应[6]。 7。高盐饮食: 心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高钠饮食，在给予呋塞米(静脉或口服)6~24h后钠盐的重吸收也会显著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。 8。'阈药物(thresholddrugs)': 研究认为襻利尿剂是'阈药物'，襻利尿剂只有超过'阈剂量'水平时才能达到治疗效果。而心衰患者'阈剂量'水平明显较健康人群高，药物动力学及药效学发生改变，而且在尿中的峰浓度降低及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。 9。'制动现象(brakingphenomenon)': 指初始使用足量利尿剂即出现反应性下降。这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)，减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。 利尿剂抵抗的防治策略 利尿剂虽然在液体潴留的治疗中起着重要的作用，但不能作为单一用药[7]。确认利尿剂抵抗之前，必须全面治疗心衰，包括联用ACEI或ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂;调整饮食中钠和水的摄入量;避免应用非甾体类抗炎药;急性失代偿状态时，应用正性肌力药物增强心肌收缩等。对于充分抗心衰治疗后仍出现的利尿剂抵抗可尝试以下措施。 1。增加利尿剂剂量: 心衰患者襻利尿剂的药物效学和药物动力学都发生变化，且常伴有肾功损害，肾脏血流量减少和有机阴离子转运体作用减弱，均可影响呋塞米分泌，此时增加襻利尿剂剂量是很好的治疗方法。因此，可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加襻利尿剂剂量。 2。改变利尿剂应用方式: 对于口服利尿剂患者，静脉推注襻利尿剂后持续静脉内给药或1日内多次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方法。如呋塞米静脉注射40mg，继以持续静脉滴注(10~40mg/h)。一般认为，由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致治疗期间钠潴留反弹，从而进一步促进利尿剂抵抗的发生，持续泵入可在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，并可减少在给予一次大剂量后血药浓度过快下降和低血压的可能性。 3。联合应用利尿剂: 临床常用治疗方案是联合应用噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪等)，在远端小管阻断钠的重吸收，可防止襻后利尿导致的钠重吸收。需要注意的是，该方案虽然可有效克服利尿剂抵抗，但常引起严重血容量不足或电解质紊乱，增加心律失常的风险，因此需要严密监测体液状态和电解质。
文章来源：《治理研究》 网址: http://www.zlyjzz.cn/zonghexinwen/2020/0810/398.html
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